Mikael belönades 2009 med Guldbaggen för ”bästa manliga huvudroll” för sin lysande insats i Jan Troells film ”Maria Larssons eviga ögonblick”. Variety kallade Mikaels insats för "en storslagen rollprestation".

Under 2009 såg vi även Mikael i i Thommy Berggrens kritikerrosade iscensättning av Samuel Becketts ”I väntan på Godot” på Stockholms Stadsteater samt i den andra säsongen av TV-serien ”Oskyldigt dömd” och i långfilmen ”Beck: I stormens öga”.

Teaterintresset väcktes på allvar när han 1984 var figurant i Ingmar Bergmans uppsättning av "Kung Lear" på Dramaten. Efter att själv ha tagit kontakt med författaren och regissören Stig Larsson, erhöll han 1990 en roll i dennes TV-film "Nigger" efter ett manus av Bengt Ohlsson.

Detta ledde i sin tur till att Persbrandt sökte sig till Teater Galeasen, där han 1991 debuterade i Richard Günthers uppsättning av Artauds ”Rekviem". Bland övriga lovordade rollprestationer på denna scen märks "Gatan", "Roberto Zucco" samt "Änglar".

Persbrandt har haft ett givande samarbete med Thorsten Flinck, vilket resulterat i uppsättningar av "Tre systrar" och "En handelsresandes död" på Teater Plaza i Stockholm samt "Puntila", ”Den goda människan i Sezuan” och ”Lång dags färd mot natt” på Dramaten På Dramaten har han också medverkat i Ingmar Bergmans uppsättning av ”Maria Stuart” samt i uppsättningar som ”Don Juan”, ”Vildanden”, ”Leka med elden”, ”Arbetarklassens sista hjältar”, ”Fröken Julie” och senast i Stefan Larssons rosade uppsättning av Tjechovs ”Måsen”.

I början av 90-talet gjorde Persbrandt rollen som skurken Ola i TV-serien "Rederiet” och vi har även sett honom i TV-produktioner som ”Storstad”, ”Den vite riddaren”, ”Anna Holt - Polis”, ”Medicinmannen”, ”Oskyldigt dömd” samt den tyska ”Die Patin”.

1997 spelade han för första gången Gunvald Larsson, rollen som kom att bli ett stort publikt genombrott för honom (inte bara i Sverige utan även i Tyskland), i den första ”Beck”-filmen av 26 bio- och tv-filmer inspirerade av Sjöwall-Wahlöös litterära figurer.

På bio har vi kunnat se Persbrandt i filmer som ”Sommaren”, ”Under ytan”, ”Sista kontraktet”, ”Vuxna människor”, ”Alla älskar Alice”, ”Dödlig drift”, ”Dag och natt”, ”Rånarna”, ”Inga tårar”, ”Jag är din krigare”, ”Som man bäddar”, ”Bang Bang Orangutang”, ”Solstorm”, ”Himlens hjärta” och ”Kautokeinouppropet” i regi. I filmerna ”Ett öga rött” och ”Underbar och älskad av alla” spelade han sig själv!

Persbrandt, som även har lånat ut sin röst till rollfigurer i animerade filmer som Disneys ”Hitta Nemo”, ”Atlantis” och ”Dinosaurier”, har tidigare nominerats till tre Guldbaggar i kategorin bästa manliga huvudroll, för filmerna ”Dödlig drift”, ”Alla älskar Alice” och för ”Bang Bang Orangutang”. 2005 tilldelades han det prestigefyllda Ingmar Bergman-priset.